Η ιστορία του Αγίου Νικολάου έχει σημαδευτεί από το λιμάνι του. Στην περιοχή Αμμούδι, ήταν και είναι το εμπορικό λιμάνι της πόλης.
Επιλέχτηκε αυτή η τοποθεσία για να φτιαχτεί ένα σημαντικό λιμάνι για την Ανατολική Κρήτη, γιατί οι νησίδες των Αγίων Πάντων μπροστά από αυτό πρόσφεραν καλύτερη άμυνα απέναντι σε πιθανούς εισβολείς και σημαντική προστασία από τους βορειοδυτικούς ανέμους, που μπορεί να είναι αρκετά ισχυροί.
Στην Ενετοκρατία το λιμάνι του Αγιου Νικολάου χωρούσε 25 γαλέρες, έναν αρκετά μεγάλο αριθμό για την εποχή, και ικανοποιούσε τις ανάγκες της Ανατολικής Κρήτης, ενώ σήμερα από εδώ μποείτε να ταξιδέψετε προς Πειραιά και διάφορα νησιά.
Τα δύο νησάκια Αγιοι Πάντες, οι φυσικοί κυματοθραύστες του λιμανιού, σήμερα φιλοξενούν λιγοστούς Κρητικούς Αίγαγρους, που απειλούνται με εξαφάνιση.
